首例新冠危重癥患者全肺活檢病理報告：肺成了古銅色

 新冠肺炎病理目前仍有待深入研究。除華中科技大學劉良等人實施的遺體解剖之外，部分科研團隊也在從組織活檢渠道獲取病理分析。中科院院士、國家感染性疾病臨床醫學研究中心主任王福生教授率領的團隊，武漢大學中南醫院肖書淵主任醫師團隊此前也均發布相關病理發現。

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當地時間3月2日，深圳市第三人民醫院（南方科技大學第二附屬醫院）、國家感染性疾病臨床醫學研究中心的研究團隊在預印本網站Preprints更新發布了“新型冠狀病毒肺炎危重癥患者的臨床病理分析”（Clinical pathology of critical patient with novel coronavirus pneumonia (COVID-19)，最早于2月27日發布第一版），該研究尚未經同行評議。

研究團隊對1例進行了肺移植手術的危重癥新冠肺炎患者的全肺進行了活檢，通過HE染色、免疫組織化學染色和特殊染色(包括Masson染色、PAS染色和六胺銀染色)對其病理變化進行了描述。全肺組織呈彌漫性充血或部分出血壞死。右肺右葉外緣明顯可見出血性壞死。肺切面有嚴重的充血和出血改變。

研究團隊稱，他們首次描述了新冠肺炎危重癥患者的主要病理變化。該研究展示了危重癥患者的臨床病理活檢，這可能為深入了解該病的發病機制和嚴重程度提供了依據。

該論文通訊作者之一為深圳市第三人民醫院院長兼黨委書記、主任醫師劉磊教授。據醫院官網介紹，國家感染性疾病臨床醫學研究中心、深圳市第三人民醫院是深圳唯一收治新冠肺炎確診患者的定點醫院，也是除湖北省外，單中心收治新冠肺炎患者最多的醫院。此外，醫院擁有占地面積391平方米的P3實驗室，具有開展新冠病毒肺炎系列研究的臨床資源和研究綜合條件。

截至目前，關于流行病學和臨床特征的研究已不斷累積。多數患者出現發熱、咳嗽等癥狀，但小部分患者出現急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、感染性休克等嚴重并發癥。值得注意的是，目前來看，新冠肺炎的危重癥患者預后差，死亡率高。

研究中這例患者66歲，2020年1月4日從武漢返回深圳，并出現高熱和咳嗽癥狀。除8年高血壓病史外，無其他基礎疾病，心功能良好。胸部X線檢查可見左右肺亮度增高、多發陰影。該例患者被診斷為新冠肺炎（危重型）和嚴重ARDS，并發呼吸衰竭，行肺移植手術。

研究團隊在P3實驗室對肺病理組織進行了固定、脫水、石蠟包埋、組織切片、特殊組織化學染色等。

 

右肺（A、B）、左肺（C、D）大體形態，右肺邊緣明顯出血壞死。

結果顯示，該病例全肺表面呈古銅色，肉眼可見彌漫性充血，多為點狀出血，部分出血壞死。值得注意的是，出血壞死主要發生在肺右下葉、中葉和上葉的外邊緣。支氣管被粘液和出血滲出物覆蓋。肺切面有嚴重的充血和出血改變。

組織病理學表現為大量的肺間質纖維化伴部分透明變性，肺出血性梗死。小血管增生，血管壁增厚，管腔狹窄閉塞。炎癥細胞間質浸潤，包括淋巴細胞、漿細胞和單核細胞。經Masson染色證實肺間質纖維化。未見其他細菌、真菌感染。

 

危重病人肺間質組織病理活檢：A、大量肺間質纖維化。B、肺間質纖維化伴部分透明變性。C、Masson染色肺間質纖維化。D、Masson染色間質纖維化，肺泡上皮細胞脫屑。E、肺出血改變。F、肺出血性梗死。G、血管壁增厚，管腔狹窄。H、閉塞性脈管炎由炎性細胞包圍。I、間質漿細胞浸潤（方框示意）。

可見肺泡炎伴肺泡上皮細胞(主要為II型)的萎縮、增殖、脫屑及鱗狀上皮化生的各種改變。其余肺泡顯示肺泡隔增厚，肺泡上皮細胞壞死、脫屑。此外，還觀察到大量纖維素樣滲出物、多核巨細胞和胞漿內病毒包涵體。壞死性細支氣管炎表現為細支氣管壁壞死，管腔內可見上皮細胞。

 

COVID-19肺泡改變活檢。A、壞死性細支氣管炎，腔內可見壞死的支氣管上皮細胞。B、肺泡上皮細胞萎縮。C、細支氣管上皮細胞鱗狀上皮化生。D、肺泡細胞鱗狀上皮化生。E、肺泡隔增厚。F、肺泡上皮細胞壞死、脫屑。G、腔內有炎性細胞和大量纖維素樣滲出物。H、多核巨細胞。I、肺泡上皮細胞胞漿內病毒包涵體（方框示意）。

免疫組織學結果顯示，CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5和CD38等免疫細胞呈陽性。研究發現免疫細胞的陽性表達主要集中在肺間質和血管附近。此外，CD31、TTF1、CK5/6、CK7、CK19、SMA、F VIII和IV型膠原也呈陽性（部分數據未顯示）。

 

危重癥COVID-19免疫組織學結果。連續組織切片顯示CD3 (A)、CD4 (B)、CD8 (C)、CD20 (D)、CD79a (E)、CD5 (F)、CD38 (G)、CK7 (H)、IV型膠原（I）陽性表達。

研究團隊在討論環節指出，在SARS的肺病理學方面，此前有課題組發現了局部出血壞死、肺泡炎和支氣管炎、肺泡上皮細胞脫屑等肺部病變。實際上，在這項研究中，結果也顯示了肺泡水腫伴出血、細支氣管炎、肺泡炎伴上皮細胞炎性損傷等肺部損害。值得注意的是，在顯微鏡下研究團隊觀察到大量的肺間質纖維化、管壁增厚、管腔狹窄和閉塞發生較多。

研究團隊推測，這些主要的改變可能導致危重病人出現嚴重的呼吸衰竭。

另一方面，目前大體觀察發現出血性壞死主要存在于右肺外緣。這一觀察提示以下兩點：第一，這可能是重癥患者死亡的主要原因之一；第二，COVID-19的主要病變可能首先起源于此。

另外，最近的研究也表明，新冠病毒與SARS-CoV具有相同的細胞進入受體，即ACE2（血管緊張素轉化酶II）。一般情況下，ACE2蛋白在肺泡細胞、支氣管上皮和血管內皮細胞中表達，因此與SARS-CoV-2感染結合ACE2會導致急性肺損傷和肺水腫。研究團隊此次也觀察到大量肺水腫和出血，脫落支氣管和肺泡上皮細胞。

另一方面，細胞因子風暴與過度免疫反應和不受控制的促炎反應有關，后者則會導致嚴重的器官疾病，包括肺損傷。目前幾個代表性的細胞因子已確定，包括IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10，這些均由包括CD8和CD4的各種免疫細胞產生和調節。

值得一提的是，研究團隊觀察到淋巴細胞、單核細胞和漿細胞浸潤肺間質，這些類型的炎癥細胞都經免疫組織學方法證實。而如前所述，肺間質大量纖維化、管腔狹窄等病理改變發生在該病例的肺部，研究團隊認為，這些結果可以解釋為什么危重病人有急性肺功能障礙。