30余年屢敗屢戰 艾滋病疫苗研制難在哪？

 據《自然》官網報道，從9月開始，科學家將在數千人身上測試一款“馬賽克”疫苗，以評估這種疫苗能否預防艾滋病病毒(HIV，即人類免疫缺陷病毒)感染。

像天花病毒經疫苗免疫被消滅一樣，人們渴望著艾滋病疫苗的出現。雖然科學家已經為此努力了很多年，開展了大量的基礎研究和臨床試驗，但是仍未能開發出有效預防HIV感染的疫苗。這究竟是為什么呢？

HIV疫苗最大的挑戰是科學問題

實際上，科學家已經為研制艾滋病疫苗努力了30余年。自1981年被發現以來，HIV引起的艾滋病(AIDS)已經造成全球6000多萬人感染和3000多萬人死亡。

盡管已經成功研制幾十種抗HIV藥物，使艾滋病從“超級癌癥”變成可長期存活的慢性病，但是每年仍有200多萬人感染和100多萬人死亡，我國年報告的HIV/AIDS病例也從21世紀初的幾千例增加到現在的10多萬例。

在艾滋病面前，我們仍然束手無策，疫苗的研發困難重重。

事實上，研制HIV疫苗是醫學研究的最大挑戰之一，也是美國《科學》雜志創刊125周年之際，提出的125個挑戰全球科學界的重要基礎問題之一。

“回答HIV疫苗能否研制成功，首先需要認清其面對的挑戰。諸如HIV復制太快、高度變異、攻擊免疫系統等均不是關鍵。當今的技術足以解決這類挑戰，比如我們已經可根據流感病毒當年變異的監測數據，及時生產出來當年所需的流感疫苗。HIV疫苗最大的挑戰不是技術，而是科學問題。”中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴在科學出版社新近出版的《Science125個前沿問題解讀》一書中坦陳。

現有HIV疫苗研發處于困境的一個重要原因，在于目前的研究尚未完全明確什么樣的免疫類型(細胞或體液免疫)和免疫組分能夠對HIV感染提供有效的免疫保護，并控制HIV感染后的疾病進展，以及如何通過可操作的免疫手段，誘導多數人產生這些持久的保護性免疫。

人體的免疫力不能有效控制HIV

要想弄清楚這個問題，就得先掰扯清楚疫苗那些事。

邵一鳴曾將疫苗分為兩類。A類疫苗針對自然感染可以誘導宿主產生保護性免疫的病原體。這種情況下，研制疫苗只需要找出對應的病原，按照傳統工藝對其滅活或減毒，或以基因工程的手段將呈遞免疫原接種到人體就能達到預防該類疾病(如乙肝)的目的，這是因為人體的免疫力在進化上強于這類病原。簡而言之，就是利用人體免疫力可以清除或長期控制病原。例如，大多數乙肝病毒感染者可以清除病毒(僅抗體陽性沒有病毒)或長期控制病毒而不發病(小三陽，健康攜帶者)，僅少部分患者成為大三陽的乙肝患者。

不幸的是，HIV屬于B類疫苗針對的病原體。HIV感染人體后，免疫系統既不能清除也無法長期控制病毒，從未發現過僅有抗體而沒有病毒的感染者，如不進行抗病毒治療大多數患者都會發病和死亡。這是因為病原體在進化上強于人體的免疫力，換句話說，就是人體的免疫力不能有效控制HIV。

30余年歷經三代HIV疫苗研發

自HIV發現至今的30多年里，全球科學家和產業界從未停止過對HIV疫苗的研發。有人將HIV疫苗按時間研發分成了三代疫苗的研究階段。

第一階段的第一代gp120蛋白或多肽疫苗的研究，以激發體液免疫的抗體產生為主要目標，類似于A類疫苗研發，幾十次I、II期臨床試驗和一次III期臨床試驗均以失敗告終。這說明這些只能誘導結合抗體的疫苗，是不能對HIV感染提供足夠的免疫保護的。

第二階段的第二代疫苗，主要使用DNA和病毒載體疫苗，以激發T細胞免疫反應為主要目標，幾十次I、II期臨床試驗未能進一步發展，兩次以腺病毒5型為載體的IIb期臨床試驗則顯示，該疫苗不僅不能對HIV感染產生有效的免疫保護，還增加了HIV感染的風險。這說明只有T細胞免疫并不能提供有效的免疫保護。

第三階段的第三代疫苗，則使用不同疫苗的聯合免疫策略，以同時激發體液免疫和細胞免疫為目標。首個在泰國完成III期臨床試驗的該類疫苗(RV144疫苗)是以痘病毒載體為初始免疫，gp120疫苗作為加強免疫，試驗結果顯示出31.2%的保護率。盡管保護效果還不盡如人意，但該類疫苗卻是目前開發的HIV疫苗中唯一在人群中證明可產生一定免疫保護效果的疫苗。這為研究人員認識HIV疫苗保護性免疫和疫苗的進一步研發提供了寶貴的經驗，但仍然不足以產生有效的人群保護。

尚未找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”

30多年的HIV疫苗研究，研究人員雖屢戰屢敗，但仍然屢敗屢戰。

對此，邵一鳴表示，既往30多年的HIV疫苗研究一直在坎坷中前行，從體液免疫到細胞免疫再到兩者并重，HIV疫苗研發的各種嘗試不可謂不廣，探索也不可謂不深入。但是由于人類還未成功研制過B類疫苗，還需要首先在科學上探索攻克之。

由于艾滋病沒有適宜的動物模型，只有將基礎研究和臨床試驗結合起來開展探索，才能加快實現HIV疫苗研發。同時，應該總結早期研究因未能認識到HIV感染不能產生足夠的免疫保護、進行了大量簡單的重復工作、對創新型研究的支持不足等方面的經驗教訓。

邵一鳴認為，與過去30年HIV疫苗只開展過2次IIb期和2次III期臨床試驗相比較，當前的研究探索明顯加快，正在同時進行3項III期臨床試驗。

在國家自然科學基金委副主任、中國疾病預防控制中心主任高福院士看來，HIV疫苗的開發瓶頸是多方面的，既有病毒自身的原因，也有思維認識及現有技術手段局限的原因。

與腫瘤經歷了長期的斗爭后，人類終于發現了腫瘤的“阿喀琉斯之踵”，推動了近年來蓬勃發展的腫瘤免疫治療，為人類最終征服腫瘤帶來了希望，也讓人們認識到了機體免疫系統的強大力量。

然而，與HIV斗爭的30余年里，人類仍然沒有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”，機體免疫高度復雜，我們對于HIV感染的免疫保護機制仍有很多未知，需要投入大量的資源和時間去搞清楚這些機制。在高福看來，HIV疫苗研發能否突破現有的科研思維和研發思路是其成功的關鍵。